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Mécanismes moléculaires et de signalisation induits par le stress oxydatif dans des modèles in vivo de la maladie de Parkinson chez la drosophile : l’intoxication au paraquat et l’expression de l’a-synucléine
Marlène Cassar, doctorante - PhD student Crédits : ESPCI ParisTechLa maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par la perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire, une structure sous-corticale faisant partie des ganglions de la base. Si la majorité des cas sont sporadiques, c’est-à-dire sans cause définie, l’exposition à des facteurs environnementaux (composés organochlorés, pesticides) ou des mutations associées à une quinzaine de gènes (dardarine, a-synucléine, parkine…) sont connues pour être à l’origine de formes de cette maladie. L’a-synucléine est également le composant majoritaire des corps de Lewy, des inclusions cytoplasmiques présentes dans les neurones dopaminergiques des patients. Un dysfonctionnement mitochondrial et une élévation du stress oxydatif (accumulation de dérivés réactifs de l’oxygène) joueraient un rôle important dans la pathogenèse de la MP.
Pendant mes trois années de doctorat, je me suis, en premier lieu, attachée à comprendre les mécanismes de la neurotoxicité induite par le paraquat, un pesticide générateur de stress oxydatif impliqué dans la MP. Ces recherches, effectuées chez la drosophile, ont abouti à plusieurs résultats, en particulier que l’effet toxique du paraquat dans le système nerveux central serait en partie médié par la signalisation dopaminergique et l’activation aberrante d’un récepteur dopaminergique de type D1, connu pour son implication dans la mémoire chez la mouche. De façon remarquable, l’inactivation ciblée de ce récepteur dans les neurones glutamatergiques protège significativement les drosophiles contre les effets délétères du paraquat. Je me suis également intéressée aux mécanismes de neurotoxicité de l’a-synucléine chez la drosophile et de son rapport avec le stress oxydatif. Au cours de cette étude, j’ai développé une technique de mise en culture du système nerveux central entier de drosophile, permettant de le maintenir ex vivo pendant plus de trois semaines. Cette technique m’a permis d’étudier les effets progressifs de l’a-synucléine sur la dynamique vésiculaire dans les axones dopaminergiques par des expériences de FRAP (fluorescence recovery after photobleaching), et d’effectuer des expériences d’imagerie calcique afin d’évaluer l’influence de cette protéine pathogène sur l’excitabilité des neurones. Dans l’ensemble, ces travaux contribuent à mieux comprendre les rapports entre dopamine et stress oxydatif dans la pathogenèse de la MP et confirment la pertinence de la drosophile comme modèle d’étude de la MP et d’autres maladies neurodégénératives."